Сэм Фишер, сломленный после событий "Отколовшейся ячейки: двойной агент", живет лишь жаждой мести за смерть дочери Сары. Он отправляется на Мальту, чтобы найти убийцу, но Анна Гримсдоттир сообщает, что Сара жива. Фишер должен спасти Америку, чтобы увидеть дочь. В игре он выполняет задания, предпочитая прямой подход, не заботясь о жизнях врагов и выбрасывая большинство гаджетов. Игрок концентрируется на эффективном уничтожении целей, используя широкий спектр оружия, включая гранаты и липкую камеру. Оружие можно модернизировать, зарабатывая очки за выполнение задач. Метки на врагах позволяют использовать функцию "Mark & Execute" для мгновенных убийств. Если Сэм замечен, он оставляет призрака для планирования флангового хода.